适应症突破、巨头入局，肿瘤电场治疗在爆发前夜

上市已经超过10年的肿瘤电场治疗，叫好不叫座。

2024年以来，阿斯利康、百济神州相继落子肿瘤电场治疗。3月，百济神州与海莱新创达成供应协议，将评估电场治疗仪与替雷利珠单抗，以及替莫唑胺辅助化疗联用，在治疗新诊胶质母细胞瘤临床试验中的有效性和安全性。9月初，阿斯利康与海莱新创达成临床研究合作协议，将共同开展阿斯利康免疫检查点抑制剂联合海莱新创的电场治疗，在以胆道恶性肿瘤为代表的消化道肿瘤等实体瘤中应用的临床研究。肿瘤电场治疗这个曾经只有少数玩家的赛道，如今正变得拥挤。这背后，是肿瘤电场治疗的临床价值开始凸显。数据显示，2023年，依托国内仅有获批的胶质母细胞瘤适应症，肿瘤电场疗法年销售额突破3.38亿元。而随着更多更高发的肿瘤适应症获批，肿瘤电场治疗这个一再被质疑的创新技术，走在了爆发前夜。近期，Novocure的肿瘤电场治疗新增关键适应症，获批与PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛联用治疗转移性非小细胞肺癌。研究表明，与接受PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛治疗患者相比，使用电场治疗联合疗法患者的中位总生存期（OS）延长了3.3个月（P=0.04），这也是该患者群体在8年多以来中位总生存期的首次显著改善。01、肿瘤治疗的第四种方式肿瘤电场治疗被称为第四种肿瘤治疗方式。理论上讲，肿瘤电场治疗作为一种非侵入性抗癌疗法，给患者的体感会比传统的化疗、放疗更好。肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields），顾名思义，就是一套由电场发生器、电场贴片、电源适配器、电池、电池充电器、连接电缆接线盒和选配件等组成的治疗设备。这种设备通过皮肤传感器阵列，将每秒交替10万到30万次的交变电场局部作用于肿瘤部位，靶向癌细胞，利用电场来破坏癌细胞分裂。

肿瘤电场治疗产品结构（以Optune Gio为例）

现阶段，临床上对于肿瘤电场治疗的作用原理，还没有完全明确。通常认为，特定的电场会干扰肿瘤细胞分裂，从而抑制肿瘤生长。具体而言，在细胞分裂过程中，微管蛋白等须以特定的方式移动到正确位置。其中，α和β-微管蛋白、异源三聚体蛋白等细胞蛋白都具有明显的极性，在电场的强烈影响下，将无法行使正常功能。在肿瘤电场治疗的过程中，电场进入癌细胞后，就会在分裂过程中吸引和排斥带电蛋白质，来阻止它们移动到正确位置并破坏癌细胞分裂，达到抑制癌细胞增殖的目的。

肿瘤电场治疗的主要作用原理

提到肿瘤电场治疗，绕不开一家以色列公司Novocure。尽管在早期的验证和开发中颇费了些周折，自首个肿瘤电场治疗适应症获批后，Novocure一路开挂，垄断全球肿瘤电场治疗市场十余年。2000年，以色列理工学院生理和生物物理学教授Yoram Palti教授创立了Novocure，着手肿瘤电场治疗的商业化开发。起初，他受一篇介绍神经纤维中电场分布的博士论文启发，尝试用铅笔和纸计算如何使用电场来破坏癌细胞，并在地下室的实验室里，证明了肿瘤细胞特异性频率的交变电场能够破坏细胞分裂，导致细胞死亡，而不影响正常细胞。不过，在很长一段时间里，肿瘤电场治疗的有效性都颇受质疑。转折发生在2003年。这年的12月，Novocure在瑞士开始针对多种实体瘤进行首次临床试验。受试者患有癌症并接受了切除手术，当她开始肿瘤电场治疗时，病变开始缩小。随后，在2004年，第一篇肿瘤电场治疗的临床研究论文发表在Cancer Research，证明了低强度（1-3V/cm）、中频（100-300kHz）交变电场对多种肿瘤细胞系及恶性肿瘤动物模型的影响，发现这种电场可以抑制癌细胞的分裂。这标志着电场疗法这种新型肿瘤治疗手段的诞生，也为后续的临床试验奠定了基础。到了2007年，Novocure的临床研究首次发表在顶级同行评审科学期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。此后的数年间，肿瘤电场治疗的多个III期临床试验相继启动，积累了大量的有效性和安全性数据。2011年，全球首款肿瘤电场治疗产品Optune，在美国获批上市，用于恶性脑胶质瘤的治疗。临床数据显示，肿瘤电场治疗联合传统化疗，可以极大改善胶质母细胞瘤患者的预后。在2017年发表的大型III期对照临床试验中，近700名新诊断的胶质母细胞瘤患者，一组接受标准疗法化疗（替莫唑胺），另一组接受“化疗+肿瘤电场治疗”的联合治疗。加上电场治疗以后，患者中位无进展生存期从4个月提高到了6.7个月，而中位总生存期从15.6个月，提高到了20.5个月。五年生存率，也从5%提高到了13%。此外，研究表明，如果患者平均每天佩戴肿瘤电场治疗设备超过22小时，中位生存期会进一步延长至24.9个月，五年生存率接近30%。作为肿瘤治疗的第四种方式，电场治疗改变了一些过往被临床上认为无药可治的肿瘤患者的生命轨迹，也开始受到临床界和医学界的广泛重视。02、关键适应症起飞在即如今，肿瘤电场治疗已经获批用于多个肿瘤适应症，患者在全球主要国家的医院，都可以接触到这种创新的肿瘤疗法。在商业化后的很长一段时间，肿瘤电场治疗的适应症主要集中在恶性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤等相对小众的领域。这是因为，在早期研究中，这两类癌细胞显示出了对特定电场非常敏感的特性。2019年，Novocure的肿瘤电场治疗获批第二个适应症，用于治疗恶性胸膜间皮瘤。数据显示，在全球范围内，Novocure已经治疗了近20000名患者。

获批上市的肿瘤电场治疗产品及适应症

进展较快的肿瘤电场治疗在研适应症

此番晚期非小细胞肺癌适应症获批，极大地拓展了肿瘤电场疗法的临床使用范围。在全球范围内，晚期非小细胞肺癌的患者数量在逐年增长。据了解，海莱新创的肿瘤电场治疗仪联合多西他赛治疗含铂化疗和抗 PD-（L）1 抗体治疗失败的 IV 期非小细胞肺癌II/III期临床研究，也正在进行中。据统计，2017年至2021年间，全球非小细胞肺癌的新发病例数从173.1万人增加到192.6万人，预计到2025年，这一数字将达到214.1万人，2030年则将达到242.1万人。而在新发的非小细胞肺癌病例中，超过一半的患者确诊时即为晚期。据报道，肿瘤电场治疗（150kHz）联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期临床试验自2018年2月启动以来，招募了超过500名患者，已经在2024年9月初步完成。而在2022年6月，2024年3月，肿瘤电场治疗联合化疗一线治疗胃腺癌的一项II期临床试验，和肿瘤电场治疗联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移患者的一项III期临床试验，相继达到了主要终点。继非小细胞肺癌之后，肿瘤电场治疗的胰腺癌、胃癌等关键适应症，也起飞在即。在拓展适应症的同时，肿瘤电场治疗先后覆盖亚洲、欧洲的多地市场。2018年后，Novocure的首款商业化肿瘤电场治疗设备Optune在中国香港上市。同年9月，Novocure通过合作方再鼎医药，将Optune推向中国市场。几乎就在同一时间，肿瘤电场治疗被《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》推荐用于新发和复发胶质母细胞瘤的治疗。到2019 年底，Novocure宣布进军欧洲市场，落地法国。2020年，Optune在国内获批，用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。据动脉网不完全统计，截至2023年末，Optune已被列入国内近50个省级或市级政府指导的区域定制商业健康保险计划或补充保险计划。药融云数据监测显示，2023年，Optune在中国市场的销售收入达到3.38亿人民币。03、一度被专利卡住的行业尽管持续展现出在多种实体瘤治疗中的优越性能，无论是在临床应用中，还是在持续的商业增长方面，上市已经超过10年的肿瘤电场治疗，都显得叫好不叫座。实际上，全球肿瘤电场治疗市场曾一度繁荣。伴随Optune的上市和大卖，肿瘤电场治疗赛道的创业和投资热情也被点燃。在Novocure设置的严密专利壁垒，一大批国内外企业尝试创新和突破。比如，英国的初创企业QV Bioelectronics正在挑战植入式电极分裂癌细胞的技术，获得了Innovate UK约789万人民币的资助。在国内，肿瘤电场治疗曾掀起一级市场的投资热潮，跑出了海莱新创、安泰康成等明星企业。成立于2016年的海莱新创，先后获得来自高瓴创投、君联资本、启明创投、礼来亚洲基金等顶级投资机构的4轮融资，共募集超7亿元。安泰康成成立于2017年，也获得了磐霖资本、元生创投等知名机构的超亿元融资。然而，国内肿瘤电场治疗领域的这股热潮，还没能够催生一款商业化产品，或者一家成熟的肿瘤电场治疗企业，就偃旗息鼓。前述投融资热潮，主要发生在2021年前后，此后的数年间，这个细分赛道则相对沉寂。背后的一个重要原因在于，肿瘤电场治疗市场的充分竞争，被专利壁垒卡住。据了解，Novocure先后拿下超过140项肿瘤电场治疗相关专利，并且仍在持续加固专利保护墙，将低场强1-3V/cm、中频100-300kHz等最重要的参数保护起来，让竞争对手很难绕绕开这些核心专利，来实现用特定电场治疗肿瘤的效果。严密的专利封锁，保障了Novocure基于肿瘤电场治疗所能创造的商业价值，却限制了行业生态的优化。有从业者表示，究其本质，低能中频电场、电极贴片，都并非十分昂贵的技术。在海外，肿瘤电场治疗的月费用高达2.1万美元，主要用来购买一次性使用的电极片。在国内，即便有城市惠民保险覆盖，患者的负担治疗负担仍然很重。据媒体报道，Optune肿瘤电场治疗仪单片价格为3324.95元，一个疗程需用6片。有临床医生指出，根据全世界多中心的三期临床试验来看，大概使用起码半年可能才慢慢起效果，而持续治疗需要多久，尚无定论。居高不下的治疗费用，无疑让肿瘤电场治疗很难大范围推广。动脉网通过天眼查发现，此前，Novocure已经对海莱新创和安泰康成发起专利诉讼。尽管这两家的肿瘤电场治疗相关产品尚处于临床试验阶段，专利战的硝烟就已经被点燃。可见闯入肿瘤电场治疗领域的新企业，突围难度之大。 不过，随着适应症的不断拓展，核心专利自2021年起相继过期，已经被制药巨头盯上的肿瘤电场治疗，未来将不再是任何企业可以一家独大的市场，更多的初创企业将会突围。